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            章鱼彩票苹果-超级曲线诞生:超千人最长随访,肺癌二线医治免疫完胜!4年生存率是化疗近3倍,SD患者长时间获益被证明丨临床大发现

            admin 2019-05-18 225人围观 ,发现0个评论

            四年前,靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂ipilimumab医治黑色素瘤的数据,第一兑购宝次让世人才智了免疫医治的“超长待机”才能[1]。

            两年前,咱们又在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的身上看到了免疫医治的威力。

            在2017美国癌症研讨协会(AACR)年会上,CheckMate-003研讨的5年随访数据曾冷艳全场:整体来看,承受PD-1抗体nivolumab医治的晚期NSCLC患者五年生计率为16%[2]。后章鱼彩票苹果-超级曲线诞生:超千人最长随访,肺癌二线医治免疫完胜!4年生存率是化疗近3倍,SD患者长时间获益被证明丨临床大发现来在肿瘤免疫范畴常常被说到的“5年生计率16%”的说法正是来历于此。

            CheckMate-003的5年生计曲线[2]

            快来围观“5年生计率16%”就出自上图

            这个数据意味着什么呢?咱们得先看看美国国立癌症研讨所计算的2008年到2015年的数据:晚期NSCLC患者5年生计率只需5%左右[3]。

            承受nivolumab医治的晚期NSCLC患者五年生计率是历史数据的3倍多。

            不只如此,研讨人员还从CheckMate-017/057这两个3期临床研讨中发现,比较于承受多西他赛化疗的患者而言,承受nivolumab医治的患者长时刻获益更大[4]。

            取得上面的研讨成果,不只没有让研讨人员停步,反而激发了他们的猎奇心和热心:在更大的患者集体中历经更长的随访时刻,上面的研讨成果还能再现吗?

            答案就在上个月总算揭晓了!

            PD-1/PD-L1通路

            正是在上个月,本年的AACR年会上,17所研讨机构联合发布了迄今为止规划最大、随访时刻最长的PD-1抗体医治研讨[5]。

            研讨者汇总了CheckMate-003/063/017/057四个临床实验的长时刻随访数据。在这总计1100名患者中,54%的患者在承受nivolumab医治前承受过一线医治,乃至有9%的患者承受过4线及以上的医治。而在CheckMate017/057汇总剖析中,承受nivolumab和多西他赛医治的患者别离有80%和82%之前承受过一线医治。

            即便是在如此巨大的人群中,承受nivolumab医治的患者,4年整体生计率仍然能坚持在14%的水平。此外,还能够在下图看到,从第3年开端,患者的生计即进入渠道期,获益继续存在

            megacurve超级曲线[5]

            在这一超大规划超长随访剖析中,nivolumab的“战役天使”特性展示无遗:landmark剖析闪现,在多西他赛医治的6个月之内,病况到达完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者,其4年整体生计率仅为12%而nivolumab组竟到达惊人的58%,是多西他赛医治组的近5倍。(看到这个数据是不是很猎奇landmark剖析是什么?后面会通知你。)

            Nivolumab的体现仍然坚硬,饱尝住了大样本量的查验。

            非小细胞肺癌病理切片图(speakinghealth.com)

            这次的汇总剖析归入的是此前4项nivolumab重要的研讨。1期研讨CheckMate-003早在2008年开端,在多个实体瘤中确认了nivolumab的最优临床运用剂量为3mg/kg[2,6]。紧接着的2期临床研讨CheckMate-063,再次验证[7]。

            而CheckMate-017[8]和CheckMate-057[9]则是2012年同期展开的3期临床研讨,别离针对鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC患者,化疗组患者承受多西他赛医治。这两个研讨均证明,承受nivolumab医治的患者,总生计明显优于多西他赛化疗

            四个临床研讨简介[5]

            上面那些里程碑式的临床研讨成果,都宣布有一段时刻了,现在那些患者还好吗?这便是本次megacurve这个超大患者集体数据剖析想要了解的。

            前面现已介绍过,在这累计人数超千人、最短随访时刻长达51.6个月的四个临床研讨中,承受nivolumab医治的患者4年总生计率仍然能到达14%,殊为不易。

            因为化疗对照设置在CheckMate-017/057这两个3期临床研讨中,要比较nivolumab与多西他赛化疗医治效果之间的差异,就得剖析这两个3期临床研讨的长时刻随访数据。

            成果是这样的:多西他赛化疗组的4年总生计率只需5%,仍是自始自终的低;而nivolumab医治的患者4年总生计率达14%,与整体剖析的一致性坚持得很好。

            CheckMate-017/057数据[5]

            接下来研讨人员考虑的问题是:在承受nivolumab医治和多西他赛化疗的集体中,不同的呼应类型与患者的长时刻生计获益之间是什么样的联系

            为了更科学地答复这个问题,本次剖析引进了landmark界标剖析办法[10]。这一办法早在1980年代就开端遍及运用,开始是在移植范畴研讨中发现,实验组患者需求熬过医治等候期,期间不能有任何事情,这样的患者自身就或许存在“优势”。

            类似的,长时刻随访中终究发生了“呼应”的患者也是如此这种“time-to-response”偏倚的存在会过错地利于缓解人群的生计状况。

            而界说一个“界标”,规则在这个时刻点之前逝世的患者不归入后续剖析,在界标时刻点之后呼应的患者也不归入后续的剖析就能有用削减这种偏倚[11]。这样一来,实验组和对照组就能够在公正的条件下比拼医治效果了。

            这也是本研讨引进landmark剖析的初衷。

            来历:pharmatimes.com

            研讨人员经过剖析CheckMate-017/057数据发现,患者对nivolumab医治和多西他赛化疗的呼应,绝大部分在医治的前6个月内闪现。因而,将医治后的第6个月作为landmark点是合理的。

            引进landmark点之后,研讨人员依据患者对医治的呼应程度,将两组患者都分红完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病况安稳(SD)和疾病发展(PD)四种类型。

            看到数据的研讨人员应该跟奇点糕相同震动。

            关于那些CR和PR的患者而言,4年生计率高达58%,这意味着,只需晚期NSCLC患者在医治的前6个月呼应nivolumab的医治,大多数患者都能安定生计4年以上,这是承受多西他赛化疗医治的近5倍

            并且,关于这部分患者而言,多西他赛化疗的中位继续呼应时刻仅为半年,nivolumab医治的长达2年,“超长待机”才能再次得到展示。

            landmark剖析CheckMate-017/057数据[5]

            乃至那些对nivolumab医治不呼应,但坚持病况安稳的患者,他们的4年生计率也高达19%,这个数据竟然是多西他赛化疗医治的近10倍

            这个数据让人有些意外,因为咱们习气以为,关于医治之后肿瘤体积不变,病况坚持安稳的患者而言,他们是不能从免疫医治中获益的。这组数据阐明,SD患者不只能获益,并且与化疗比较,获益程度超乎幻想

            现在看来,只需在6个月的医治之内,病况不再发展,就有从免疫医治中获益的期望——不发展,即获益。实际上,在咱们之前独自介绍过的CheckMate-003研讨中,nivolumab医治后长时刻随访到5年的16名患者中就有两名是SD的患者,直至末次研讨数据库确定之时他们的病况仍处于缓解状况

            来历:Anne Weston, LRI, CRUK. Wellcome Images. Boston University

            还有一个值得重视的现象是,承受nivolumab医治的CR/PR和SD的患者,即便终究病况发展,那些发展的患者3年生计率仍别离为26%和13%,都是多西他赛化疗对应分组的2倍。这也标明,从免疫医治中获益的患者,即便终究病况发展,相关于化疗而言,恶化速度也比较缓慢

            这些不同反应类型的患者数据标明,咱们再也不能单纯用化疗、靶向医治年代的客观缓解率来衡量免疫医治的效果。究竟,从效果机制上讲,免疫医治与化疗和靶向医治有大相径庭。

            据了解,这也是初次在如此巨大的晚期NSCLC患者集体中证明,与多西他赛化疗比较nivolumab给患者带去的好处更耐久——一旦有用,获益耐久——即便患者的病况在这之后再呈现发展。

            承受nivolumab医治的SR/PR和SD的患者,即便终究病况发展,仍获益[5]

            至于nivolumab医治的长时刻安全性,研讨人员也对这四项临床研讨的数据做了剖析。整体而言,患者对nivolumab耐受杰出,在随后的随访数据中,没有发现新的不良反应事情。并且,不良反应事情首要发生在第一年,今后逐年下降,且最首要的不良反应为疲惫

            “这些成果是对很多经治晚期非小细胞肺癌患者剖析后发生的,初次提醒了患者对nivolumab的呼应状况与尔后多年的生计获益相关。”看到这项研讨的数据之后,杜克癌症研讨所癌症免疫疗法中心主任Scott Antonia评论道[12],“因为此类患者之前的五年生计率仅为5%,因而,该长时刻生计汇总剖析成果显得更有意义!”

            奇点糕想说的是,自2015年nivolumab被美国FDA同意用于转移性NSCLC二线医治以来,它就不断给咱们带来惊喜。上一年6月,nivolumab也被我国国家药品监督管理局同意,以全球最低的价格敞开我国的免疫医治年代。

            乃至上一年nivolumab还没在国内上市时,它就因其充沛的依据被归入2018版CSCO原发性肺癌医治攻略,作为无驱动基因NSCLC二线医治的III级引荐(1类依据)。而就在上星期刚刚发布的2019年CSCO攻略中,nivolumab的引荐等级被上调为Ⅰ级引荐,依据等级为1A类

            2019年CSCO攻略发布现场幻灯片

            总而言之,这个大样本量、长时刻随访的“megacurve超级曲线”研讨让咱们看到,比较于多西他赛化疗,患者从nivolumab医治中取得的好处更耐久。

            更重要的是,本研讨还发现,只需医治后患者的病况坚持安稳就有望长时刻获益,这在必定的程度上推翻了传统肿瘤效果点评方法

            无论如何,nivolumab作为晚期NSCLC患者化疗后发展的规范医治,在未来会为更多患者带来长时刻生计的期望。

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            参考资料:

            [1].Schadendorf D, Hodi F S, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894. DOI:10.1200/JCO.2014.56.2736

            [2] Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684. DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

            [3].Noone A M, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD[J]. 2018.

            [4].Horn L, Spigel D R, Vokes E E, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer: Two-year outcomes from two randomized, open-label, phase III trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(35): 3924. DOI:10.1200/JCO.2017.74.3062

            [5].Julie Brahmer, Hossein Borghaei, et al. Long-term survival outcomes with Nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients: impact of early disease control and response [C].

            [6].Gettinger S N, Horn L, Gandhi L, et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti–programmed章鱼彩票苹果-超级曲线诞生:超千人最长随访,肺癌二线医治免疫完胜!4年生存率是化疗近3倍,SD患者长时间获益被证明丨临床大发现 death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(18): 2004. DOI:10.1200/JCO.2014.58.3708

            [7].Rizvi N A, Mazires J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(3): 257-265. DOI:10.1016/S1470-2045(15)70054-9

            [8].Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135. DOI:10.1056/NEJMoa1504627

            [9].Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639. DOI:10.1056/NEJMoa1507643

            [10].Dafni U. Landmark Analysis at the 25-Year Landmark Point[J]. Circulation-cardiovascular Quality and Outcomes, 2011, 4(3): 363-371. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.110.957951

            [11].Anderson J R, Cain K C, Gelber R D, et al. Analysis of survival b章鱼彩票苹果-超级曲线诞生:超千人最长随访,肺癌二线医治免疫完胜!4年生存率是化疗近3倍,SD患者长时间获益被证明丨临床大发现y tumor response.[J]. Journal of Clinical Oncology, 1983, 1(11): 710-719. DOI:10.1200/JCO.1983.1.11.710

            [12]https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-announces-long-term-survival-results-pool

            本文作者 | BioTalker

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